1-(1H-pirazolo-1-il)etanone CAS 10199-64-1

Il pirazolo è un eterociclo aromatico in eccesso di π. Le reazioni di sostituzione elettrofila si verificano preferenzialmente in posizione 4 e gli attacchi nucleofili nelle posizioni 3 e 5.

I pirazoli variamente sostituiti da gruppi aromatici ed eteroaromatici possiedono numerose attività biologiche, che li rendono particolarmente interessanti. studieremo questa evoluzione e presenteremo i metodi generalmente utilizzati per accedere ai pirazoli sostituiti, vale a dire:

Ciclocondensazione di idrazina e derivati ​​simili con sistemi carbonilici.
Cicloaddizioni dipolari.
Reazioni multicomponenti.
Ciclocondensazione dell'idrazina e dei suoi derivati ​​su sistemi 1,3-difunzionali
Il metodo principale utilizzato per ottenere pirazoli sostituiti è una reazione di ciclocondensazione tra un'idrazina appropriata che agisce come nucleofilo bidentato e un'unità di carbonio come un composto 1,3-dicarbonilico, un derivato 1,3-dicarbonilico o un , -chetone insaturo.

Da 1,3-Dichetoni
La ciclocondensazione dei composti 1,3-dicarbonilici con i derivati ​​dell'idrazina è un approccio semplice e rapido per ottenere pirazoli polisostituiti. La prima sintesi dei pirazoli sostituiti fu effettuata nel 1883 da Knorr et al. che ha fatto reagire -dichetone 1 con derivati ​​dell'idrazina per dare due regioisomeri 2 e 3.

Gli autori hanno infatti riscontrato che la ciclocondensazione di un aril cloridrato idrazina con 1,3-dichetoni in solventi dipolari aprotici dà risultati migliori rispetto ai solventi protici polari (come l'etanolo) generalmente utilizzati per questo tipo di reazioni. Dopo l'ottimizzazione delle condizioni, l'aggiunta di una soluzione di HCl 10 N al solvente ammidico (DMF, NMP, DMAc) o urea (DMPU, TMU) consente di aumentare le rese accelerando le fasi di disidratazione. La ciclocondensazione dei dichetoni con idrazina avviene quindi a temperatura ambiente in N,N-dimetilacetammide, in ambiente acido, per dare i corrispondenti pirazoli con buone rese e buona regioselettività.

La condensazione di varie arilidrazina con 4,4,4-trifluoro-1-arilbutano-1,3-dichetoni 9, ha prodotto due isomeri 11, 12 con rese del 74–77%. La selettività ottenuta è dell'ordine di 98:2 a favore dell'isomero 11. Per confronto, le reazioni condotte in condizioni convenzionali in etanolo, a temperatura ambiente, danno miscele equimolari dei regioisomeri. Tuttavia, si osserva una perdita di controllo della regioselettività quando il gruppo CF3 viene sostituito da un gruppo CH3 o CHF2. Infine, le condensazioni delle aril idrazine con gli 1,3-dichetoni 13 che sono {{20}}sostituiti da un gruppo alchilico danno i pirazoli trisostituiti 14 e 15 con rese del 79–89% e una regioselettività maggiore di 99,8:0,2 a favore dell'isomero 15 in tutti i casi.

Dai chetoni acetilenici
La reazione di ciclocondensazione dei derivati ​​dell'idrazina 17 sui chetoni acetilenici 16 per formare pirazoli è nota da più di 100 anni. Tuttavia, la reazione risulta nuovamente in una miscela di due regioisomeri 18 e 19.

I diacetilene chetoni 20 hanno reagito con la fenilidrazina 5 in etanolo per dare due pirazoli regioisomerici 21 e 22. Quando è stata utilizzata la fenilidrazina, è stata generata una miscela di regio-isomeri 21/22 in un rapporto di circa 3:2. Quando l'idrazina idrata è stata utilizzata come nucleofilo, è stato isolato solo il regioisomero 21, presumibilmente a causa del legame idrogeno con il gruppo estere etilico.

La differenza nella regioselettività osservata quando si utilizza la metilidrazina (rapporto da 27/28=93:3 a 97:3) o un'idrazina arilica (rapporto da 28/27=87:13 a 99:1) è spiegata dal fatto che l'azoto che trasporta un gruppo metilico è molto più nucleofilo e reagirà mediante addizione di Michael sul triplo legame del chetone acetilenico seguita dalla formazione intramolecolare di un'immina. Nel caso di un'idrazina sostituita da un gruppo arilico, l'ammina primaria è la più nucleofila e reagirà sul triplo legame seguito dall'attacco dell'ammina secondaria sul carbonile.

Dai vinil chetoni
La reazione di ciclocondensazione tra un chetone, -etilenico e un derivato dell'idrazina porta alla sintesi di pirazoline che, dopo l'ossidazione, forniscono l'anello pirazolico.

La condensazione di un chetone , -etilenico 29 con p-(4-(terz-butil)fenil)idrazina 30 in presenza di triflato di rame e 1-butil-3-metilimidazolio esafluorofosfato [bmim] (PF6) come catalizzatori, per accedere alla pirazolina 31. Il corrispondente 1,3,5-trisostituito il pirazolo 32 è stato ottenuto dopo ossidazione in situ di questa pirazolina. Il protocollo di reazione ha fornito 1,3,5-triarilpirazoli con buone rese (circa 82%) tramite un'addizione in un unico vaso: ciclocondensazione tra calconi e arilidrazine e l'aromatizzazione ossidativa avviene senza la necessità di un reagente ossidante aggiuntivo. Il catalizzatore può essere riutilizzato per più di quattro cicli senza grandi perdite nell'attività catalitica.

La sintesi di 3,5-diaril-1H-pirazoli dalla reazione -arilcalconi 33 con perossido di idrogeno che ha dato gli epossidi 34. Quindi, l'aggiunta di idrazina idrata ha fornito gli intermedi pirazolinici 35, la cui disidratazione ha prodotto i 3 desiderati ,5-diaril-1H-pirazoli 36.